来源：《中国实验方剂杂志》，,25,（14）
基于名老中医经验方的中药新药研发策略分析
王停1通讯作者，林红梅1，周刚2，张林1，赵保胜1
(1.北京中医药大学北京中医药研究院，国家中医药管理局名医名方重点研究室，北京;
2.国家药品监督管理局药品审评中心，北京)
名老中医是当代中医临床最高水平的代表，是解决临床疑难问题的锁钥，是中医学术传承的主体。名老中医经验方是当代名老中医在临床实践过程中形成的确有疗效的方剂，体现了中医对疾病发生发展规律及核心病机的认识，是组方用药规律的宝贵经验，代表了中医临床最高诊疗水平的治疗方案，也是新药研发和科技创新的主要源头。传承名老中医的学术思想和临床经验，挖掘、整理名老中医经验方，开发出中药新药，具有重大的现实意义。然而现有的研发理念和方法，在一定程度上并未将名老中医经验方很好地开发成上市的中成药，甚至制约了名老中医经验方新药研发工作。为了更好地推进名老中医经验方新药研发工作顺利开展，充分发挥名老中医经验方在中药新药研发中的独特优势，本文通过分析近年来中药新药的审评情况，结合中药新药研发实际工作现状，针对目前名老中医经验方新药研发中存在的问题，强调以临床价值为导向、重视人用历史、全过程质量控制的中药新药研发理念，并从研发的药学、药效*理以及临床环节进行了深入的分析和探讨，总结出一套行之有效的研发策略，旨在为广大中药新药研发机构和人员提供借鉴和参考。
1近年来中药新药批准情况
通过对—年国家药品监督管理局(NMPA)发布的年度药品注册审评报告中的获准上市及获准临床的中药新药数据进行分析及总结，见图1，发现批准临床的中药新药虽有一定的波动，但整体数量(包含基于名老中医经验方开发的新药)趋于增长，而批准上市的中药新药逐年减少。分析其原因，一方面NMPA提高了中药新药研发的技术要求;另一方面，研发人员对国家中药新药的审评理念及相关技术要求了解不够，导致在中药新药研发策略上存在一定问题，这才是中药新药批准上市数量低的主要原因。
2药品审评中心理念的转变
近年来NMPA基于中药新药研发规律调整了审评理念，不断强化“以临床价值为导向、重视人用历史”的中药新药审评理念。其中“以临床价值为导向”是中药和化药共同遵循的审评理念，考虑到中药新药研发多源于临床经验方，尤其是来源于名老中医经验方的中药新药，还应充分重视人用历史。正是这个人用历史，恰恰包含着丰富的有效性和安全性信息，相当于药物研发临床的0期。基于名老中医经验方的中药新药研发是从临床到实验室再到临床的研究过程，而化药新药研发则是从实验室到临床的研究过程。然而，如何建立具有中医药特色的名老中医经验方中药新药研发模式?就必须在“以临床价值为导向、重视人用历史、全过程质量控制”研发理念指导下，并将其深入到研发的各个环节，按照中药新药研发规律和特点，摸索出一套具有中医药特色的名老中医经验方中药新药研发技术体系，指导广大研发人员，以确保研发出更多满足临床需求的安全、有效、质量可控的中药新药。
3名老中医经验方中药新药研发策略
3.1药学
3.1.1工艺研究从目前名老中医经验方中药新药申报资料来看，工艺研究中主要存在两个问题，第一，唯成分论，这种研究思路的主要问题在于未考虑到中药复方前期临床应用工艺是提取纯化工艺设计的重要依据;其二，盲目纯化，一味减少服用量。最终将一个“有效安全的处方”制成“无效或不安全的制剂”。如痔血胶囊处方由苦参、白鲜皮2味药材组成，来源于临床经验方，传统用法为全方水煎煮。药物研发时工艺研究仅从药物成分考虑，全方采用85%乙醇回流提取，导致其上市后陆续出现与该药有关肝损伤的不良反应报告。有学者研究痔血胶囊不同工艺(水提工艺和醇提工艺)对大鼠肝损害的影响，结果表明，全方醇提工艺组存在明确的肝脏*性，而全方水提工艺组未见明显肝*性，并且其肝*性大小与提取溶剂中乙醇含量呈正相关。由此表明，临床应用的有效性和安全性才是中药新药工艺研究的目标。对于来源于名老中医经验方的中药复方制剂，工艺研究需以临床为导向，同时重视人用历史，结合临床应用情况，在文献研究以及有效性、安全性研究试验数据的基础上，选择有效、安全的工艺路线。
3.1.2中药全过程质量控制体系中药全过程质量控制体系是贯穿于中药新药研发各环节，通过以综合指标、或在指标体系中遴选的关键指标，建立源头控制、过程控制及终点控制的体系，以确保中药新药的安全性、有效性和质量可控性。
源头控制，针对药材基原、产地、采收加工、贮藏及野生药材资源等影响中药质量的关键环节，秉承用对药材、用好药材、用稳定及有可持续资源药材的原则。
过程控制，为保证中药质量，围绕每一个生产环节，包括原辅料信息、原料的前处理、提取、浓缩、纯化、干燥、制剂成型以及主要设备，把和质量相关的各环节用数据化方式表达。
终点控制，中药复方制剂作为一个有机的整体，发挥多靶点协同治疗作用。复方中虽然成分复杂，但并不是方中各个中药成分的简单相加。因此，其质量标准的建立应有别于控制单一活性成分的化学制剂。对于中药复方制剂质量标准的研究应按照以下4个原则，①针对性，应针对安全性、有效性和稳定性设立质量控制指标物质。如马钱子中士的宁既是其活性成分，又是*性成分，因此质量标准需对其重点监控并设定含量范围;对于有些挥发性成分，就产品而言既是有效成分又是不稳定性成分，也需要建立质量控制指标物质。②阶段性，分阶段不断提高完善。中药复方新药质量标准研究的过程是一个不断完善的过程，不仅体现在新药上市前的研究过程中，也体现在新药上市后不断提高和完善质量标准的过程中。③系统性，原料、辅料、中间体、终产品的质量研究。④专属性，质量控制方法要专属、可行。
3.2药理*理
3.2.1药效学名老中医经验方中药新药研发的处方均来源于名老中医的临床经验方或院内制剂，按照重视人用历史的研发理念，若拟申报制剂的处方、工艺与人用历史处方、工艺相比较变化不大的情况下，可根据临床应用情况减少药效学相关研究内容;若与人用历史处方、工艺一致的情况下，可免除药效学研究。另外，考虑到中药的临床价值多体现在改善症状上，这时次要药效学甚至比主要药效学模型更加重要。如对于原发性骨质疏松症中药新药研发，一般而言，主要药效学动物模型可采用去卵巢致大鼠骨质疏松模型或维甲酸致大鼠骨质疏松模型等，次要药效学实验可采用镇痛、抗炎、活血化瘀实验等。但考虑到临床上骨质疏松症多伴有腰酸背痛等症状，症状的改善是具有临床价值的，故对定位于改善骨质疏松症临床症状的中药复方新药，这些次要药效学试验就显得更为重要。
3.2.2*理学近年来，随着中药复方制剂引起不良反应的报道逐渐增多，使得中药复方制剂的安全性问题逐渐成为社会