新媒体自媒体求职招聘交流QQ群 http://www.hn51.net/shenghuo/lehuo/845.html注：原英文文献来源：Cells,9,;doi:10./cells9040男性和女性对生育后代的贡献是不均衡的。男性提供精子，女性提供卵子，但女性还要怀胎十月和分娩。因此，生育治疗对女性的身体负担比男性重，这是生理上的必然。然而，女性因男性不育症接受广泛的生育治疗并不是生物学上的必然。相反，我们对男性生育生物学的理解不足，以及单纯采用传统精液分析来诊断男性不育症的普遍做法，导致了治疗的不均匀分布。这种情况主要是由于辅助生殖技术（ART）的成功和可用性，这给妇女带来了不成比例的负担。认为ART已经“解决”了男性不育症的观点阻碍了男性不育症的研究、新诊断方法的开发以及治疗方法的进步。精子生物学的基础和转化研究是必要的，以增加我们对男性不育症的认识，并找到新的治疗方法，以优化自然受孕和ART成果。目前，不孕症治疗团队中缺少雄激素专家，往往导致缺乏对男性不育的评估，过早地将ART作为第一也是唯一的治疗选择。这就意味着女性是男性不育症的患者。鉴定出异常的精子问题，通过药理学或其他方法进行纠正，这可能为将来治疗不孕症提供侵入性更小或更有价值的途径。此外，在不明原因不孕的情况下，明确这些异常，找出男性导致夫妇不孕的主要因素，特别是当女性卵巢储备较低时，这可能是关键。一、男性和女性一样有可能导致不孕不孕症是很常见的，大约1/8的夫妇在尝试一年后无法怀孕。通过使用传统的精液分析和其他经典的诊断测试，大约1/3的不孕归因于男性因素，1/3归因于女性因素，1/3的夫妇无法确定原因，也被称为不明原因或特发性不孕。一些不明原因的不孕可能是由于男性、女性或夫妻之间的不明疾病（即，当男性和女性因素结合在一起时，会导致夫妻不孕）。因此，一般来说，男性和女性一样有可能导致不孕。此外，值得注意的是，精液分析正常的男性需要额外的诊疗。这是因为精液分析不能提供精子内部内容物状态的信息，这可能是不明原因不孕的原因之一。一些研究报告高达40%的复发性妊娠丢失夫妇的男性精子密度和活力正常，但精子是非整倍体。尽管精子DNA缺陷的作用和程度存在争议，但也有一些例子表明，即使精液分析正常，男性的精子成分也可能异常。二、不合比例的负担由于缺乏对男性的直接治疗，许多男性不育症的治疗都涉及到对女性的治疗。理想情况下，男性不育症的治疗是提高精子的数量或质量，并可能提高自然受孕的能力。现实却是，当男性精子计数低、活动能力下降或精子形态异常时，女性可能承担大部分治疗负担。同样，当一对夫妇不孕时，精子可能看起来正常，但由于不明原因而出现功能障碍。在这种情况下，妇女可能会使用ART治疗，这不成比例地加重了妇女的身体负担。此外，即使确定了女性不孕的潜在原因，也不能排除男性也有导致夫妇不孕的生育问题。当一对夫妇怀孕失败时，通常女性伴侣会首先寻求医疗咨询。对不孕女性患者的初步评估涉及广泛的病史和诊断评估，包括多项实验室检查、超声成像和子宫输卵管造影等。相反，男性患者的评估和诊断远没有那么彻底，侵入性也远没有那么强。如果诊断为男性不育症或原因不明的不育症，可用的主要治疗方法通常包括子宫内人工授精（IUI）、体外受精（IVF）或卵胞浆内单精子注射（ICSI）及其变体等ART治疗，无一例外的且不成比例地影响女性。定时性交（TIC）是一种侵入性最小的干预措施，通常仅在男性精子数正常，女性正常或排卵缺陷时如多囊卵巢综合征（PCOS）的治疗中使用。治疗包括确定排卵窗口，并在此期间计划性交，以最大限度地实现怀孕的机会。这种治疗对夫妻来说同样有压力，因为双方都需要按需进行治疗。宫内授精（IUI）通常是当夫妇自然怀孕有困难时的第一个主要干预措施，特别是对于不明原因不孕和轻度男性不育的夫妇。IUI是精子通过导管直接置入到子宫中，通常是在妇女服用激素药物刺激卵巢之后进行。这些激素有许多潜在的副作用，如潮热，头痛，恶心，多胎妊娠的机会增加。虽然IUI在身体上不舒服，但它相对来说是非侵入性的，并且比其他ART形式便宜。体外受精（IVF）和卵胞浆内单精子注射（ICSI）是最具侵入性的干预措施。IVF是将卵子（卵母细胞）放入体外的实验室培养皿中进行受精，而ICSI则是将精子细胞直接注入卵母细胞。在IVF和ICSI中，胚胎都被放回子宫，有希望导致一个健康的怀孕。这两种干预措施都涉及激素刺激和从女性体内取出卵母细胞。药物或实际取卵过程中可能会产生严重的副作用，如卵巢过度刺激综合征（OHSS），虽然这种情况很少见，但可能会导致严重的发病。这些治疗是一个很明显的例子，即使女性可能不是不孕的原因时，她们仍然比男性承受更大的负担。此外，这些治疗不能克服精子内部组件缺陷。事实上，在一项研究中，选择用捐献精子进行人工授精的不孕夫妇的怀孕率为44%。当不孕夫妇选择使用夫妇内精子进行ICSI时，每个周期的妊娠率只有12%。成功应用ICSI后的第一个人类出生于年1月14日，人们认为这一手术可以解决大多数男性不育的原因。因此，从那时起，男性不育症的治疗进展甚微。某种程度上，上述治疗方法的成功使用阻碍了治疗方案的研究和发展。虽然ART可以用来帮助克服一些男性因素的不育，如精子浓度低，但它不能克服精子内部成分的缺陷。虽然近年来ART成功率有了显著提高，但这个复杂的过程无法保证健康怀孕。事实上，ART治疗后的活产率约为30%，并且随着母亲年龄的增加而降低。因此，可能需要几个周期的IVF/ICSI才能怀孕，这会产生昂贵的医疗费用。如前所述，这些治疗与严重的孕产妇并发症增加有关（通过IVF受孕的孕妇为6.0%，而自然受孕为2.1%），如果不孕的原因是由于精子的内部缺陷，那就是一种不必要的浪费和负担。因此，尽可能多地了解女性和男性不育的原因是有益的，这样夫妻双方就可以得到最恰当的治疗。对目前包括ICSI或IVF治疗方法的一个改进是男性治疗，这种治疗方法可以提高精子质量，足以使用IUI或TIC代替ICSI或IVF。治疗男性不育症的最终目的是使其自然受孕。在不明原因不孕的情况下，我们的目标是能够对男性对不孕的病因构成做出清晰的判断，以便正确地指导治疗。三、男性不育症诊疗的障碍有多种流行病学、地理、认知、经济、社会和基于*策的障碍，再加上我们缺乏知识，使男性获得高质量的不孕症诊疗成为挑战。男性寻求不孕症治疗的一个障碍是男性专家（雄激素专家）通常不属于不孕症治疗团队。然而，即使这种情况发生改变，专科医生的数量也会不足，在美国只有大约名雄激素专家。这使得普通泌尿科医生甚至妇产科医生成为不育男性的主要责任医生。由于历史原因，在一些欧洲国家，如皮肤科医生和内分泌科医生可以充当男科医生。男性学家的缺乏尤其令人担忧，因为男性生育率有持续下降的趋势。系统研究发现，年至年间，精子数量减少了约50%。不幸的是，人们常常认为，即使没有一个完整的男性雄激素评估，男性不育的原因也可以通过ART治疗来克服。因此，18-27%不孕夫妇中，男性没有接受任何不孕评估。这种诊断上的偏见可能会导致治疗时间的延长，损害妇女的健康，以及实现健康孩子出生的目标达成。理想的情况是，夫妇应该一起看他们的病史，并分别接受男性和女性生殖专家的检查。通过平行治疗，可以减少可能导致不孕的夫妇健康方面的遗漏信息。这可以防止过早和不必要地使用ART。当双方都了解阻碍他们怀孕的因素时，夫妻双方都会感到压力，从而相互支持。他们知道自己并不是唯一一个接受治疗的人，他们正在尽一切努力减轻男性和女性不孕的负担。四、传统的精液分析只检测一般的精子特性，而不一定能预测生育能力众所周知，在射精的数百万精子中，几百个到达卵母细胞，只有一个最终使卵子受精。因此，传统的精液分析侧重于精子的旅程。然而，传统的精液分析有几个局限性，使得它无法完全预测精子的移动和到达卵母细胞的能力。这些限制部分是因为精液分析的参考值是基于有生育能力的夫妇中的男性信息。检查的参数对不孕症的影响尚不清楚，正常的精液分析也不一定能预测成功的治疗。此外，患者之间的精子数量和活动能力差异很大，因此很难给出明确的临界值来预测男性的生育潜力。最后，许多测试都是主观的，导致实验室和解释结果的个人之间存在差异，这可能使男性患者的护理存在差异。因此，精液分析正常的男性可能仍有精子缺陷，无法到达卵母细胞，或无法使卵母细胞受精，或受精而无法持续怀孕。五、有未诊断和可能治疗的精子缺陷精子成分并没有得到很好的研究，这表明还有一些不育的原因还没有被诊断出来，但可能是可以治疗的。这些成分包括DNA、RNA、蛋白质和精子结构，如中心粒。对这些成分进行充分的基础研究和转化研究，可以确定这些成分在多大程度上导致男性不育。六、检查精子DNA游动的精子提供了一些对胚胎发育和怀孕至关重要的内部成分。其中一个核心成分是DNA，这是遗传的密码。当其他检测无法确定不孕原因时，通常会对DNA进行检测。目前，临床上正在使用两种检测方法对DNA进行评估。这包括确定Y染色体基因是否存在缺失（Y染色体微缺失）以及通过传统核型分析或光谱核型分析检查染色体的外观或数量。这些测试只考虑精子DNA中的一些潜在异常。除了目前使用的DNA测试，另外两个高级测试分析DNA：DNA碎片和氧化应激。DNA碎片评估，可以帮助那些既往IVF/ICSI周期未成功或多次流产的夫妇。如果DNA碎片指数升高，有几种可能的治疗方法。这些治疗包括促卵泡激素（FSH），有助于选择具有高质量DNA的精子的磁辅助细胞分选（MACS），睾丸精子提取（TESE），睾丸精子抽吸TESA用于ICSI。DNA碎片的诊断和治疗还没有通过随机对照试验得到充分验证。今后的研究需要证明其敏感性和特异性。氧化应激（男性氧化应激性不孕症，MOSI）被认为是导致30-80%男性不育的原因。当怀疑精子氧化应激增加时，经常采用生活方式的改变和口服抗氧化剂治疗，因为它相对便宜，容易获得，并且容易给药，副作用最小。然而，有益效果各不相同。虽然DNA断裂和氧化应激测试是较新的，但经过最近的研究验证后，它们正变得越来越主流。然而，对于治疗氧化应激是否有益仍存在一些争议。总之，目前的精子DNA检测为医生提供了重要的，关于精子内部健康和功能的某些方面的详细信息。七、实验性精子测试由于意识到精子健康的重要性，科学家们正在设计和研究以发现的精子基本成分为重点的诊断性实验测试（图2）。1.精子RNA转录RNA（RNA元素和信使RNA）存在于精子的头部、细胞核和残余细胞质中。精子RNA参与调节胚胎的表观遗传密码。目前还没有针对反映疾病的RNA缺陷的治疗方法，但它确实提供了不孕症基础的机制性理解。RNA含量可能是人类健康的一个预测指标，并可用于监测环境暴露的影响和恢复。因此，评估精子RNA有可能评估父源性不孕、目前的健康状况以及他未来孩子的健康状况。2.精子蛋白质组精子是转录和翻译惰性细胞，依赖于已经存在的蛋白质。因此，利用质谱技术鉴定精子蛋白质组可能在确定男性生育潜力方面发挥关键作用。据报道，在不明原因的男性不育病例中，精子蛋白的异常表达会影响与运动、获能、顶体反应和精卵相互作用相关的分子机制。有报道这些患者中，参与染色质组装的蛋白质存在缺陷。然而，该发现需要临床验证。通过在ICSI期间引入蛋白质本身、DNA或RNA，可以解决蛋白质表达或功能的缺陷。3.活化因子卵母细胞激活因子，如磷脂酶Czeta（PLCζ），是一种精子蛋白，对启动胚胎发育至关重要。PLCζ的缺陷可以用Ca2+治疗，这会提高ICSI治疗成功率。ICSI还可以补充重组人PLCζ蛋白，这有助于激活小鼠卵母细胞并促进发育到囊胚阶段。4.中心粒精子的颈部有两个中心粒，它们是以蛋白质为基础的大结构。中心粒对运动和正常胚胎生长很重要。目前，还没有临床认可的诊断试验或治疗中心粒为基础的缺陷，但有一个大胆的治疗设想：通过将父亲的DNA包裹在精子头部，与捐赠者精子尾部结合起来。这一过程与女性线粒体捐献相似。5.多参数分析尽管做出了最大的努力，目前的男性不育评估都不足以精确预测精子质量，而寻找一种能够预测生育能力的单一检测方法也大多没有结果。虽然目前可用或正在开发的许多分析方法都显示出与生育率的相关性，但在大多数情况下，根据研究结果，这些方法的变化很大。因此，似乎需要对精液进行多参数分析。精子的多参数分析可以通过计算机辅助精子分析（CASA）系统来实现，但它们侧重于精子分析所确定的一般特性。然而，到目前为止，还没有通过同时检测多个独立机制来进行精子成分评估的多参数分析。八、确定精子内部成分导致男性不育的临床益处医疗专业人员在使用标准的、先进的或实验性的精子诊断方法鉴定男性不育症时有几个目标。第一：确定任何可治疗的原因，如氧化应激和DNA断裂。第二：确定任何不可逆的条件，仍然可以用ART治疗。第三：诊断任何目前无法治疗的男性不育原因，包括RNA和中心粒缺陷。在第三种情况中，了解男性不育的根本原因可能会改变接受过几轮ART治疗失败的夫妇的行为方式，并可能帮助夫妇决定使用捐精者精子。类似的情况是，当女性的卵巢储备量较低，时间是一个关键因素时，夫妻可能会想使用精子捐献者。识别精子内部成分的缺陷并转移到捐献者精子，可能有助于夫妻在无法再提供卵母细胞之前成为父母。另一种选择是保存生育能力，即妇女冷冻卵子，以便让临床医生有更多的时间纠正男性不育症。即使没有明显的治疗策略，未来的诊断测试也可能有帮助，因为它可以预测ART的使用是否会成功。这些信息可以用来指导夫妇决定是否继续进行可能昂贵和无效的治疗。鉴别不孕夫妇的男性不育分析有两个好处。在短期内，它可以指导治疗工作，例如，将精子计数增加到一个范围，在这个范围内，人工授精可能是一个选择，而不是直接上IVF/ICSI。这些努力是有益的，因为IUI和TIC的侵入性较小，治疗费用也比IVF/ICSI低。从长远来看，它可以指导研究，以便发现治疗方法，改善男性不育达到自然受孕。九、结论美国生殖医学学会（ASRM）和国家健康与临床卓越研究所（NICE，英国）建议由一位合格的雄激素学家对男性伴侣进行全面的雄激素检查，这对于确定男性不育及其对夫妇不孕的贡献至关重要。精液分析只是第一步，可能无法确定男性不育，因为它没有分析许多基于细胞生物学的潜在不育原因。同样地，DNA保真度，仅仅是许多基于细胞生物学的不孕症潜在原因中的一个，可以被分析，但不能被定期评估。许多其他精子成分对生育能力很重要，例如RNA、蛋白质或中心粒，需要使用多参数分析进行研究，以便实现其诊断潜力并发现治疗方法。精液分析结合对精子功能的分子理解，应该能够指出与不孕有关的机制。一些先进的精子测试虽然不是常规的，但应该有用，还有一些正在研发中的测试，提供的理解可能指向许多男性不育症的分子原因。由于我们对男性的了解有限，女性承受着可能不是她们疾病造成，但却在治疗的健康风险。不孕必须被视为影响夫妇的问题，而不是女性个体不能怀孕。如果没有临床医生和研究人员对男性不育症的进一步调查，这种耻辱感将继续存在。未来的研究和治疗应该着眼于纠正男性不育的根本原因，从而最大限度地降低治疗的风险，甚至自然受孕，使健康的孩子出生。锅锅线粒体IVF
感谢您的认可！未来会更努力