Heyguys，今天又是被肉**素惊艳的一天，快随笔者来看一下吧！
“不孕不育”这个话题是比较关乎民生，笔者还专门去请教了产科/辅助生殖方面的医生，连带着把“不孕不育”的原因也了解了个遍。
只能说，笔者是真心佩服那些肉**素的科研工作者（笔者做不了科研，只能做科做普哈哈哈哈），会从肉**素的作用原理开始延伸，从而促使了肉**素那么多适应症的获批。比方说我们前面说的肉**素在心膜外注射降低术后房颤的发生率、肉**素治疗Hailey-Hailey综合征、比萨斜塔综合征等等等等，那么今天的这篇科普，你看完一定会觉得：妙哉~~~
肉**素治疗不孕不育的原理
讨论这个治疗原理之前，我们先知道这样一条关键信息：不孕不育治疗成败的关键因素是子宫内膜容受性（endometrialreceptivity，EP）和胚胎质量以及两者间的相互应答。
子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎的接受能力，除了胚胎的质量外，部分不孕患者的子宫内膜低容受性，影响了胚胎着床的成功。
近年来,血管生成在子宫内膜容受性的作用正得到广大学者的重视。血管生成(angiogenesis)是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管的生长。
正常情况下,除女性生殖器官的血管周期性生长及退化外,血管生成并不发生。研究表明卵巢及子宫均产生血管生成因子及抗血管生成因子,故血管生成与人类的某些生殖活动如卵泡发育、宫内膜的增生分化、孕卯种植、胎盘形成等密切相关。
女性生殖道在排卵过程中需要持续和循环的血管生成来生长原始卵泡，接受性子宫内膜用于胚胎着床，胎盘和胚胎发育才能成功妊娠。尤其是子宫内膜血管生成是月经周期、子宫内膜容受性和胚胎植入的一个基本过程。
尽管着床成功与子宫内膜血管生成之间的直接或间接联系仍有待阐明，最近的研究表明，血管生成相关因子VEGF及其受体在晚期和早孕中的表达水平明显升高，提示子宫内膜血管生成在子宫内膜对植入囊胚的反应中起着重要作用，可能是决定子宫内膜容受性的一个重要因素。
目前有几个实验表明，可以通过诱导多种物质(包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、间充质干细胞(MSC)和富血小板血浆(PRP))来改善子宫内膜环境。由于缺乏证据，这些物质的功效仍有争议。
肉**素广泛应用于整形、重建和美容外科领域。除了这些用法外，肉**素还常用于治疗慢性肌筋膜疼痛、头痛、尿失禁和多汗症。最近有报道显示，肉**素对皮瓣存活有影响，其机制可能是通过增加缺氧诱导因子1α和血管内皮生长因子(VEGF)来增加血管扩张和血管生成。此外，据报道，肉**素能促进人角质形成细胞的再上皮化和内皮细胞的血管生成。因此，研究者们假设，肉**素是否可以促进子宫内膜血管生成，来改善胚胎着床环境，进一步提高妊娠胚胎成功着床率呢？
实验来证明
最近，韩国生殖中心医生、科学家HwaSeonKoo等，做了一项研究，发表在ReproductiveSciences杂志上，他们的研究证实了肉**素子宫内注射可以通过增强内皮细胞的形成和发芽能力，显著地诱导子宫内膜血管生成，增加血管形成的数量和相关标记基因的表达水平。此外，肉**素宫内应用可提高子宫内膜的容受性，并能提高胚胎植入率。
HwaSeonKoo医生等做了一系列复杂的实验，接下来笔者尽量用大家可以听得懂的语言来描述一下（我不是生殖医学专业的，我尽量讲明白它，大家多担待）。
Part.1
第一个实验是细胞培养实验，他们使用人脐静脉细胞(HUVEC，ATCC)和人子宫微血管内皮细胞(HUtMEC，Promocell)被保存在EGM中,镀在Matrigel板上，加入0.5U或2U的肉**素。与生理盐水对照组相比，肉**素处理的人脐静脉细胞总数和分支点(图像中的白点表示)形成率明显高于生理盐水对照组(见下图a、b)。
更具体地说，对人子宫内皮细胞(HUtMEC)的形成的评估显示，肉**素诱导的血管生成效应与对照组(0.5U)相比，显示了显著的管状形成（见下图c、d）。有趣的是，不像HUVECs，HUtMECs在更高剂量(2.0U)的肉**素处理下对管状形成没有进一步的显著影响。
此外，三维血管生成模型，也被设计出来探讨肉**素对血管生成的影响。将这个模型暴露于0.5U或2.0U的肉**素中。结果表明，肉**素处理组(0.5U、2U)对血管生成的影响较对照组明显增强，显示出促进HUVECs血管生成的作用（P=0.和P0.)。
Part.2
接下来，HwaSeonKoo医生等还做了一个证明肉**素可以提高子宫内膜容受性标记物的实验。他们将肉**素应用于子宫内膜上皮细胞(Ishikawa)和基质细胞(CRL)。定量RT-PCR分析表明，肉**素处理可显著提高Ishikawa和CRL细胞子宫内膜容受性相关基因(ITGB3、HIF1-α、VEGFR2、波形蛋白、IL-6和IL-8)的mRNA表达水平。下图表明子宫内膜上皮细胞和基质细胞对肉**素治疗都有反应。特别是，子宫内膜上皮细胞对肉**素治疗更敏感，而不是对基质细胞更敏感。值得注意的是，相对较高的肉**素治疗剂量(10U)会导致子宫内膜容受性相关标记物的所有表达减少。
Part.3
最后就是动物实验啦。HwaSeonKoo医生等把肉**素被注入到小鼠子宫角的一侧，生理盐水被注入另一侧的角作为对照(下图a)。给药后3~8d取小鼠子宫组织，取子宫内膜组织中提取总RNA(下图b)。
然后进行实验分析，最终结果表明，宫内肉**素注射可能会诱导细胞内信号传导，包括ERK和PI3K-AKT通路，从而促进血管生成。此外，在肉**素治疗侧的子宫内膜中，细胞间的相互作用可能会增强，包括细胞因子-细胞因子受体相互作用在内的高水平的反应就证明了这一点。
进一步说，肉**素治疗与蜕膜化调控、激素活性及表面粘附分子与ECM的相互作用密切相关，与子宫内膜容受性、胚胎着床过程及妊娠维持密切相关。进一步分析第8天肉**素处理的子宫内膜与盐水处理组比较，显示肉**素诱导的子宫内膜富集包括血管生成、细胞迁移、信号受体结合、生殖结构发育、管状发育、胚胎着床和蜕膜化等血管生成相关途径(下图E)。
Part.4
为了进一步证实肉**素在小鼠子宫内灌注诱导子宫内膜血管生成的证据，医生们对石蜡包埋的肉**素处理的子宫内膜组织切片进行了CD31(血管形成的代谢性标记物CD31)染色的研究，发现肉**素处理后小鼠子宫中CD31的表达明显高于对照组。
Part.5
再来评估肉**素是否可以提高子宫内膜容受性。研究结果表明，整合素β3及其配体OPN蛋白在肉**素处理的子宫内膜组织切片中表达明显高于生理盐水对照组(下图5a、b)。这提示子宫内注射肉**素可能是提高子宫内膜容受性的有效方法。
Part.6
最后，医生们对肉**素治疗后的子宫生育能力进行了评估。前方比较重口味，大家掂量着看哈。笔者总结一下，就是肉**素治疗侧的胚胎无论在数量还是质量上，都完胜生理盐水组，看图更刺激和直观，尤其是图C中，对照组就那么2、3颗胚胎，肉**素治疗侧那一长串胚胎……还有看血管生成，图E中肉**素侧的密度明显高于生理盐水侧。
笔者该说什么好？肉**素，多子多福？想想很多人还在纠结怀孕/备孕能不能打肉**素？打完肉**素才发现怀孕了，孩子能不能要……的时候，科学家们已经开始研究肉**素治疗不孕不育了，这真是，让笔者感到“冰火两重天”啊！
以上是今天的精彩内容，点“在看”走起！！~~~
参考文献
KooHS,YoonMJ,HongSH,AhnJ,ChaH,LeeD,ParkCW,KangYJ.Non-invasiveIntrauterineAdministrationofBotulinumToxinAEnhancesEndometrialAngiogenesisandImprovestheRatesofEmbryoImplantation.ReprodSci.Mar1.doi:10./s---4.Epubaheadofprint.PMID:.
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