不孕症指的是试图怀孕的夫妻频繁性交至少一年没有成功怀孕，包括女性不孕症、男性不育症或两者兼而有之，大约15%的夫妻无法生育后代。
不孕由女性因素造成的约占三分之一，男性因素造成的约三分之一，在其余病例中，原因要么未知，要么是男性和女性因素共同作用。
生育本是一个复杂过程，在精子形成、卵子形成、精子和卵子相遇和受精卵发育等各个环节出现问题，均会影响生育。
男方需要产生健康的精子，精子和精液混合后能够射出阴茎，精子数量要足够，精子运动和功能需要保持正常。
女方的两个卵巢中至少1个得能产生健康卵子，输卵管能正常排卵，精子能游到子宫及输卵管内与卵子结合形成受精卵，受精卵能成功植入子宫后正常发育。
以上各个环节都需处于正常状态才有希望怀孕生育后代，所以我们每个人都生来不易。
7月初，美国人类遗传学杂志刊出的3篇文章，新发现了不孕不育症的3个新的致病基因，其中DNAH8致病基因会导致精子鞭毛形成异常，精子游不动了，自然就没法和卵子相遇。
TRIP13致病基因会导致卵母细胞分裂异常，无法形成正常卵子导致不孕。BTG4致病基因会引起卵母细胞mRNA衰变，从而受精卵无法分裂发育导致不孕。
新的致病基因是如何发现的呢？
DNAH8致病基因的发现：来自中国、法国和日本的多国学者对90名精子鞭毛异常的不育中国男性进行全外显子组基因检测，在2名患者中检测了DNAH8的复合杂合突变。
其中1名是c.CT/c.AG复合杂合突变，另一名是c.CT/c.GA复合杂合突变。
之后对摩洛哥血统的名存在精子鞭毛异常的不育男性进行全外显子组基因检测，发现1名患者存在DNAH8基因的c._del纯合缺失移码突变，患者父母是近亲结婚的表兄妹。
后续通过大量的功能性试验证明了DNAH8基因与精子鞭毛畸形的明确因果关系，确定了男性不育新的致病基因DNAH8。
TRIP13致病基因的发现：中国的研究人员对来自2个不同家庭的2名不孕女性进行全外显子组检测，均发现存在TRIP13基因c.77AG（p.His26Arg）纯合突变。
然后对来自62医院和生殖中的名不孕女性进行TRIP13基因突变筛查，发现另外2名患者存在TRIP13基因复合杂合突变，分别为c.GA/c.GA和c.AG/c.GA复合杂合突变。
之后通过免疫印迹、显微注射观察、流式细胞术和实时定量PCR等功能性试验证明了TRIP13基因突变的致病性，明确了TRIP13基因与卵母细胞成熟阻滞导致不孕的因果关系。
遗传病队列研究方案都相差不大，先在一群人或典型家系里找到可疑的突变，再延伸筛查，看有没有类似的患者，最后进行功能性研究明确基因与疾病的因果关系。
BTG4致病基因的发现：来自复旦大学和中信湘雅等机构的研究人员在2名不孕女性患者的全外显子组基因检测发现BTG4基因的纯合突变，患者父母均是近亲结婚。
其中1名检出BTG4基因c.GA（p.Ala56Thr）纯合错义突变，另1名检出BTG4基因c.73CT（p.Gln25Ter）纯合无义突变。后来又在2名患者中分别检出BTG4基因c.1AG纯合突变和c._del纯合突变。
后续通过一系列功能性试验证明了BTG4基因的致病突变导致母体mRNA衰变致使不孕，明确了BTG4基因与合子分裂失败导致的不孕症的因果关系。
随着全外显子组基因测序的应用越来越广泛，遗传病队列样本越丰富，科研团队间数据共享合作越频繁，那么会有越来越多的新致病基因被发现。
参考文献
1.ChunyuLiu,HaruhikoMiyata,YangGao,etal.Bi-allelicDNAH8VariantsLeadtoMultipleMorphologicalAbnormalitiesoftheSpermFlagellaandPrimaryMaleInfertility.Am.J.Hum.Genet.
2.ZhihuaZhang,BinLi,JingFu,etal.Bi-allelicMissensePathogenicVariantsinTRIP13CauseFemaleInfertilityCharacterizedbyOocyteMaturationArrest.Am.J.Hum.Genet.
3.WeiZheng,ZhouZhou,QianqianSha,etal.HomozygousMutationsinBTG4CauseZygoticCleavageFailureandFemaleInfertility.Am.J.Hum.Genet.
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