Ozonetherapy:apotentialtherapeuticadjunctforimprovingfemalereproductivehealth
臭氧疗法：改善女性生殖健康的潜在治疗辅助手段
ZaherMerhi,BhavikaGarg,RajeanMoseley-LaRue
美国阿尔伯特爱因斯坦医学院生化系
德国卡特三氧医学中心焦老师译
摘要
臭氧正在成为治疗女性不孕的一种新的辅助治疗剂。本文综述了迄今为止有关臭氧疗法对可能影响女性生育能力的输卵管、卵巢、子宫内膜和阴道因素的影响的文献。同时也提供了臭氧治疗对盆腔粘连形成的影响。大多数数据是在动物身上进行的，文献中很少有关于人体的研究。结果表明：臭氧疗法对输卵管阻塞有较好的治疗效果，对子宫内膜炎和阴道炎有一定的保护作用，对卵巢缺血和卵母细胞丢失有一定的保护作用，最终可减少盆腔粘连的形成。关于臭氧疗法，特别是使用安全的给药方法，如经皮或经阴道给药，对女性生育能力的研究是非常必要的。
关键词：臭氧疗法；生殖；卵巢；子宫；阴道；不孕；输卵管；粘连；卵母细胞
前言
臭氧通常是指由三个具有环状结构的氧原子组成的气体。臭氧是氧气的同素异形体，自然界中存在于地球周围的大气中，并保护地球上的生物免受破坏性的太阳紫外线辐射。臭氧是一种比氧气强得多的氧化剂，在高浓度下不稳定，导致其会快速分解（20℃下的半衰期为40分钟）。已经被证明臭氧在20到30分钟内能够分解为一个单个的氧原子和氧气分子。臭氧作为一种高活性分子，具有较强的杀菌、杀菌、抗病*和抗原生动物的活性。在溶解于水后，臭氧仍然具有治疗作用。事实上，臭氧在年首次用于手术室消*，后来在年用于污水处理。到目前为止，数据表明臭氧可以改善以下几种疾病，如脓肿、痤疮、湿疹、银屑病、人类免疫缺陷病*和获得性免疫缺陷综合征、纤维肌痛、关节炎、哮喘、癌症、炎症、心脏病、肝病、葡萄膜炎、膀胱炎、慢性创伤、血脂异常、骨髓炎、雷诺氏病、败血症和鼻窦炎等。
臭氧治疗作用的一些机制包括臭氧通过细胞膜中不饱和脂肪酸的分解产生过氧化物，激活或产生活性氧，活性氧是各种生物过程的生理增强剂。（包括增加三磷酸腺苷的产生），增加细胞内抗氧化酶的表达。
检索策略和数据分析
对所有可用的基础科学、实验动物研究和临床研究数据进行了收集，包括在年10月之前在PubMed和Google学术上发表的具有前瞻性、回顾性和评审性的文章。从文献的文本、表格以及图表中提取数据。关键词搜索包括“臭氧与盆腔粘连”、“臭氧与不孕”、“臭氧与卵巢”、“臭氧与子宫”、“臭氧与阴道”。
分析结果
臭氧有助于治疗女性不孕症
输卵管因素
输卵管阻塞是女性不孕的主要原因。在一项研究中表明，名输卵管阻塞不孕妇女接受了臭氧或盐水（对照）配合输卵管再通术的联合治疗。结果表明：臭氧组（56%）术后输卵管远端再通率（清除阻塞率）明显高于对照组（45%，P0.01）。干预6个月后，臭氧组总再通率（93%）明显高于对照组（79%；P0.01）。另外，臭氧组的再粘连率明显低于对照组（P0.01）。更重要的是，臭氧组12个月后的妊娠率（59%）明显高于对照组（43%；P0.05）。这些发现表明臭氧疗法可能是治疗输卵管不孕的潜在手段。然而，这种治疗是否有助于帮助患不孕症的妇女避免接受昂贵的辅助生殖技术尚待确定。
盆腔炎（PID）是一种妇科常见疾病，以女性上生殖道感染和炎症为特征，从而影响输卵管（引起阻塞和输卵管不孕）、损伤子宫和邻近的盆腔结构。PID也可导致慢性盆腔疼痛和异位妊娠。在一项研究中证明吗，雌性大鼠通过盆腔注射臭氧后，表现出对PID显著的抑制作用。研究中采用金*色葡萄球菌、大肠杆菌和解脲支原体混合物构建大鼠急性PID模型。并在子宫腔内反复抽拔磨针，模拟对子宫内膜组织的机械损伤作用。将浓度分别为45μg/ml和60μg/ml的抗生素（左氧氟沙星）或臭氧连续7天注入PID大鼠盆腔。测定血清白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、细胞黏附分子-1、immunoglobulinG（IgG）、IgA和IgM、补体C3和C4水平。取出子宫并分析子宫内膜的炎症情况。结果表明，随着臭氧浓度的增加，大鼠血清IL-6水平降低。注射45μg/ml或60μg/ml臭氧后，大鼠体内TNF-α和IL-6含量降低，而IL-2含量增加。且大鼠免疫球蛋白含量和免疫功能均得到改善，其中，臭氧对大鼠免疫球蛋白的作用与注射左氧氟沙星组相比明显升高（P0.05），PID大鼠子宫内膜损伤减轻，PID大鼠子宫组织中IL-6阳性表达降低。综上所述，臭氧可能有助于治疗PID，通过抑制子宫内膜上皮细胞坏死和减轻炎症反应，可以成为治疗炎症性疾病的一种极具前景的一种治疗手段。
子宫内膜因素
在哺乳动物分娩期间，阴道和子宫颈的屏障可能会被破坏，从而导致细菌进入生殖道，导致感染。子宫炎症和细菌感染会破坏子宫内膜和胚胎之间的免疫反应，导致不孕。臭氧已被作为一种可能的治疗方法，以减少在子宫内膜炎中观察到的炎症。一项在奶牛身上进行的研究评估了宫内臭氧治疗后生育率是否增加。在这项研究中，一组奶牛在产犊后6小时内和24小时后用臭氧泡沫治疗子宫，而对照组不接受治疗。来自西门塔尔品种的六头公牛的精液平均之后使用。每天使用解冻的冷冻精液进行人工授精，直至排卵。治疗的成功率是通过开放的天数（在怀孕前）和实现怀孕所需的人工授精次数来衡量的。与对照组相比，臭氧处理组奶牛的开放天数减少了1.3倍，平均人工授精时间减少了1.44倍（p0.05）。研究人员推测臭氧疗法是通过减少与子宫内膜相关的炎症，改善子宫内膜环境，从而增加了生育率，这个推测是合理的。为验证给予奶牛预防性的臭氧治疗（两种不同的臭氧制剂）对生理性产犊奶牛繁殖效率的影响，在早期对奶牛进行臭氧珍珠或臭氧泡沫喷洒或不处理（对照组）。产褥期（分娩后24-48小时）采用冻融精液进行人工授精。通过监测从产犊到第一次受孕的时间间隔（第一次受精开放日）、相对妊娠率、第一次人工受精受孕率和所有人工受精完成后受孕率来评估生殖结果。对照组第一次人工受精的相对受孕比率下降了38%。采用臭氧喷雾治疗的母牛提前妊娠，具有较好的首产受胎率和全情受胎率。研究表明，早期产褥期进行预防性的臭氧治疗，特别是以发泡喷雾形式的臭氧制剂，可提高奶牛的生殖潜力。
另一项研究比较了臭氧疗法与传统抗生素治疗只母羊难产和胎盘滞留后的子宫感染的效果。在这项研究中，将母羊随机分为5组：对照组、保留胎盘与臭氧组、保留胎盘与抗生素组、与臭氧难产组和与抗生素难产组。将臭氧泡沫喷雾应用于子宫体2～3秒，并给予盐酸土霉素宫内片。研究者通过经直肠超声测量子宫横径来评估治疗效果。结果表明，臭氧保留胎盘组子宫平均横径高于对照组（4.98cm），低于抗生素保留胎盘组（直径约5.55cm）。臭氧治疗效果优于抗生素治疗。臭氧留置胎盘与抗生素留置胎盘产后25天子宫直径差异有统计学意义（P0.05），但难产无统计学意义。这项研究表明，与抗生素相比臭氧制剂能发挥同等的作用，且没有出现副作用。
胎膜保留，即出生后6-8小时内胎膜清除失败，属于一种产后并发症，可能因为子宫内膜因素而对生殖潜能产生不利影响。一项研究比较了臭氧疗法和抗生素治疗山羊胎膜保留的效果，其中用臭氧泡沫喷雾（n＝21）或用泡沫土霉素片 治疗（n＝20）。两组的山羊成功交配，并在下一个受孕的季节怀孕。更具体地说，平均生育率和受孕率是相似的。臭氧治疗组和抗生素治疗组每只母羊平均子代数量无显著差异（P0.05）。这项研究证实了使用臭氧疗法与抗生素相比的优势，避免了山羊食品消费者的细菌耐药性发生概率，而且牛奶、肉类和其他组织也不会因为服用抗生素而进入停产期。
阴道因素
不孕的原因之一是生殖道炎症。不孕按病因分为原发性不孕和继发性不孕。一项研究测试了臭氧疗法对治疗炎症引起的女性不孕的影响。而在56名妇女中有50名妇女不孕，在她们体内发现诸多感染因素，如衣原体感染、支原体感染、解脲支原体感染、单纯疱疹和巨细胞病*感染。患者接受了为期12天的臭氧治疗，包括避免性交、使用臭氧化血液的小自体血疗法、使用臭氧化蒸馏水阴道冲洗、静脉注射臭氧化等渗生理盐水。%的衣原体感染（n=36）和支原体感染（n=18）被消除。解脲支原体（33例中有30例）和加德纳杆菌（21例中有19例）大部分治愈。7例（71%）单纯疱疹和巨细胞病*感染患者中有5例治愈。50名不孕妇女中有8名在臭氧治疗全过程后的三个月内怀孕。因此，臭氧疗法在治疗生殖器炎症性疾病中非常有用，有可能提高生育能力。
尿道在阴道的头盖部收集尿液，导致尿液在宫颈周围积聚，最终导致阴道炎和子宫内膜炎，这可能导致胚胎活力降低和不孕。一项研究将传统治疗与臭氧疗法进行了比较，其中头患有泌尿阴道的奶牛接受盐水（对照）冲洗、抗生素（链霉素）冲洗或臭氧疗法冲洗阴道和子宫。每一组在怀孕前最多进行5次受孕（用来自两头公牛的冷冻精子受孕以保持尽可能低的变异数）。如果奶牛在第五次人工授精时没有怀孕，那么它们就被认为是不孕的，被剔除（送去屠宰）。治疗的成功率是通过开放的天数（在怀孕前）和实现怀孕所需的人工授精次数来衡量的。接受臭氧治疗冲洗组的开放时间最短，孕期前受孕次数最少，剔除奶牛最少（P0.05）。这些发现表明，臭氧疗法冲洗结合腔内授精是一种有效的治疗尿道阴道的选择，并可能导致成功怀孕。
卵巢因素
卵巢扭转在育龄妇女中并不是一个罕见的问题，它会导致流入卵巢的血液减少，导致卵母细胞死亡和生育能力下降，特别是在卵巢切除术时。患者可以通过切除附件来保护卵巢，但这会导致一些负面后果，如缺血/再灌注损伤。缺血导致乳酸和次*嘌呤水平升高，而再灌注导致自由基的形成，从而导致卵巢组织的异常病理变化。48大鼠的一项研究，探索了臭氧疗法对卵巢缺血/再灌注损伤的影响。实验动物分为三组：假手术组（对照组）2小时后固定摘除右卵巢；扭转组（对照组）2小时后扭转°，再灌注2小时，然后卵巢切除术；臭氧组（对照组）72小时后扭转°。2小时，然后在再灌注前给予臭氧治疗10分钟，再灌注2小时，然后进行卵巢切除术。对组织样本进行丙二醛（MDA）、一氧化氮和总巯基含量分析。对卵巢和卵巢周切片进行检查，以确定充血、出血、间质水肿和中性粒细胞浸润的水平。假手术组与扭转组比较无显著性差异（P0.05）。臭氧组一氧化氮水平升高，扭转后可保护卵巢，充血和间质水肿水平也降低。臭氧组与扭转组和假手术组相比，丙二醛水平显著降低，但臭氧组与扭转组相比，一氧化氮和总巯基值较高（P0.05）。最后，臭氧组的丙二醛水平低于假对照组（P0.05），臭氧组和假对照组的一氧化氮和总巯基含量无差异（P0.05）。这些结果表明臭氧疗法可以减少缺血/再灌注损伤，从而为卵巢扭转的保留手术提供了一种新的选择。
一项类似的研究探索了臭氧和鞣花酸这两种抗氧化治疗方式对卵巢扭转变形动物模型的缺血/再灌注损伤的影响，鞣花酸具有抗氧化和抗炎作用。在这项研究中，处死大鼠，然后组织病理学检查其卵巢组织样品的丙二醛、谷胱甘肽还原酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶（SOD）水平。还检查了以出血、充血、水肿和炎症为代表的组织损伤。缺血再灌注组的丙二醛、谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶值明显高于对照组（P0.）。臭氧、鞣花酸和臭氧+鞣花酸组卵巢组织中抗氧化酶活性和丙二醛水平下降（P0.05）。组织病理学检查显示，与缺血/再灌注组相比，臭氧、鞣花酸和臭氧+鞣花酸组的组织损伤降低（P0.05）。因此，这些结果表明臭氧和鞣花酸单独或一起使用，可用于治疗缺血/再灌注引起的卵巢组织损伤。
盆腔黏连因素
缺血或腹膜损伤可导致术后腹腔粘连，这可能导致骨盆疼痛和潜在的不孕.众所周知，氧化应激在粘连形成中起重要作用，而臭氧治疗可减少炎症，增加抗氧化酶活性，如谷胱甘肽过氧化物酶和SOD通过改变活性氧产生的活性。一项研究通过在子宫角和相应的骨盆侧壁顶叶腹膜上使用双极凝固来评估臭氧治疗在实验性子宫粘连（EUA）的雌性Wistar大鼠模型中的功效。研究人员假设臭氧治疗可能对术后腹腔内粘连有保护作用。该研究中有三组动物：假手术组、EUA和EUA+臭氧治疗组。通过测量子宫参数（包括MDA，SOD和谷胱甘肽过氧化物酶水平和腹膜液TNF-α水平），每天以0.7mg/kg腹膜内给予臭氧治疗作为单剂量3天。结果显示，与EUA组相比，EUA+臭氧治疗组的宏观粘连评分显着降低，腹膜TNF-α水平降低（P0.）。EUA诱导的子宫MDA，SOD和谷胱甘肽过氧化物酶的改变均被臭氧治疗显着逆转（分别为P0.，P=0.，P=0.）。作者得出结论，臭氧治疗可以通过调节TNF-α水平和改变氧化状态来减轻术后子宫粘连。
结论
目前的文献表明，迄今为止的大多数研究都是在动物模型上进行的，因此有必要评估臭氧对女性生殖的影响，臭氧的安全使用，尤其是经皮和阴道使用。未来的研究应具有前瞻性，并应评估臭氧疗法对接受生育治疗的妇女，尤其是那些因卵巢储备不足而预后不良的妇女的卵母细胞质量和数量的影响。此外，由于在生育治疗期间子宫内膜薄衬并不少见，而且这一问题可能会令医生及其患者感到沮丧，因此值得开展研究来评估臭氧对子宫内膜增厚的作用，特别是对子宫内膜增厚的影响。臭氧引起血管扩张，增加组织血流量。最后，有人指出，迄今为止还没有研究在不明原因复发性妊娠丢失的情况下考虑臭氧疗法，这是迄今为止尚未显示出任何希望的问题；因此，迫切需要研究在这种情况下测试臭氧疗法作为一种潜在的治疗剂。
德国卡特三氧
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