自身免疫应答异常
年,Gleicher首次明确提出子宫内膜异位症是一种由体液和细胞免疫反应异常所致的免疫性疾病,也是子宫内膜异位症性不孕症发生的重要的病理生理学基础。子宫内膜碎屑随着经血逆流入盆腔,作为异物被体内免疫系统识别,进而激活机体的免疫系统,产生自身免疫反应,导致免疫功能异常。约40%~60%的子宫内膜异位症患者外周血和腹腔液中存在多种高效价的非器官特异性和器官特异性抗体,其产生的免疫反应包括细胞因子的含量和活性的改变,产生自身抗体,导致补体沉积,进一步改变腹腔内环境,有利于异位子宫内膜的种植和生长,并干扰生殖过程而致不孕。目前研究认为,对不伴有盆腔解剖结构破坏的子宫内膜异位症不孕患者而言,导致其不孕的原因主要是免疫功能的异常。盆、腹腔内微环境改变正常情况下,腹腔液弥散在盆腔各脏器的周围,并通过开放的输卵管伞端与输卵管和子宫相通。正常腹腔液以巨噬细胞为主,其余为脱落的间皮细胞和淋巴细胞。子宫内膜异位症患者腹腔液中的白细胞数量远高于正常女性,表明此类子宫内膜异位症患者腹腔内微环境如容量、细胞成分或活性因子等在发病前已存在某些病理改变,从而为子宫内膜异位症的发生和发展打下了基础。巨噬细胞来源于血液中的单核细胞,是腹腔液中主要细胞成分之一。年,Halme等首先提出腹腔中巨噬细胞活性增加是子宫内膜异位症发生的关键。子宫内膜异位症患者腹腔液中巨噬细胞数量显著增多,且已高度活化,约占腹腔液细胞总数的50%.子宫内膜异位症患者倒流入腹腔内的内膜碎片及种植灶均可分泌细胞因子和生长因子,进而激活巨噬细胞。腹腔内巨噬细胞活化增多可导致不孕,相关原因如下:①子宫内膜异位症患者腹腔液中巨生巨噬细胞数量多,体积增大,活力强,吞噬能力强,可吞噬精子,抑制精子活力,干扰精卵结合。②巨噬细胞通过释放一系列细胞因子(IL-1α、IL-2、IL-6、TNF-α等)及其他活性物质(氧自由基、前列腺素等)对生殖相关的诸多过程产生影响,如降低精子穿透力,产生反应和氧化物可导致不孕;白细胞介素1(IL-1)作为盆腔巨噬细胞产物之一,其水平的增高可降低精子的穿透力。活化的巨噬细胞可产生肿瘤坏死因子(TNF-α),减弱胚胎发育过程中细胞分裂的能力,降低精子直线运动速率及总活动率,影响精子受精及胚胎发育、种植。③巨噬细胞能吞噬自身内膜,激活免疫系统产生抗子宫内膜抗体,妨碍精卵结合、受精卵着床及囊胚发育;巨噬细胞产生大量的一氧化氮,抑制输卵管宫内,影响精子、胚胎着床分泌大量前列腺素,影响孕卵着床。活化的巨噬细胞还可起抗原呈递作用,诱导活化体液免疫。④不少研究指出子宫内膜异位症患者腹腔液中NK细胞的活性明显下降,并随病情加重而显著,导致EMsAb等自身抗体产生增多,引起免疫反应异常。
子宫腔内环境异常
近年来研究证明,子宫内膜异位症患者的宫腔内环境存在诸多异常,子宫内膜结构和功能的缺陷,以及内膜代谢状态的改变,如子宫内膜细胞中整合素(integrin)、芳香化酶、NO合酶等表达的差异,均可影响早期胚胎的种植和发育,增加早期胚胎的夭折和流产,从而引起不孕。
1.子宫内膜结构缺陷
据报道子宫内膜异位症在*体期子宫内膜发育延迟的发生率约为14%,显著高于正常水平。Fedele等通过光镜及电镜组织学检查,发现子宫内膜异位症患者子宫内膜表面的表皮细胞异质性的发生率显著高于非子宫内膜异位症组,而腺上皮细胞及纤毛与非纤毛细胞的比率均较对照组显著降低,提示子宫内膜异位症患者的子宫内膜显微结构存在异常。
2.子宫内膜代谢改变
整合素属于黏附分子家族,能与多种细胞外基质成分结合,通过细胞黏附和移动,介导细胞与细胞、细胞与基质之间的相互作用。人类子宫内膜中有多种整合素分子的表达,整合素αvβ3因其在子宫内膜种植窗期间(月经周期第20~24天)特异性表达被视为子宫内膜容受性的标志。研究表明,子宫内膜异位性不孕症患者子宫内膜容受性标志物整合素αvβ3的表达降低以及L片段内膜配基组织相关酶的表达水平下降,提示内膜功能的异常能诱发子宫内膜异位症的发展并损伤植入的胚胎。
医院生殖医学科医生排班表(07.26-07.30)
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